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      IPA應用案例——IRF1是鉑抗性、高級別漿液性卵巢癌患者生存的獨立預測標志物

      2017-02-14 16:54:47 來源:源資科技市場部

      新聞摘要:卵巢上皮性癌是導致婦科惡性腫瘤死亡的主要原因,據統計,2013年新增了22,000位卵巢癌患者,14,000人死亡。有人認為卵巢癌高死亡率的原因是癥狀模糊、診斷時已是高級別和不利的腫瘤基礎生物學特征。IPA軟件分析卵巢上皮性腫瘤樣本轉錄組數據,發現IRF1與免疫調控和卵巢癌鉑敏感性相關,是HGSOC患者生存的獨立預測因子,是區分鉑反應和卵巢癌患者生存的預后標志物,預測IRF1可能是與治療應答相關的靶標基因。


      研究背景
            卵巢上皮性癌是導致婦科惡性腫瘤死亡的主要原因,據統計,2013年新增了22,000位卵巢癌患者,14,000人死亡。有人認為卵巢癌高死亡率的原因是癥狀模糊、診斷時已是高級別和不利的腫瘤基礎生物學特征。無鉑類治療間歇期是一種預測臨床患者總生存期的有效方法,還能指導預測患者將會對第二次化學治療的反應。鉑敏感性與鉑抗性是決定卵巢癌患者生存的關鍵性因素,能夠用于分析導致不同臨床癥狀生物學基礎的分子通路。


      研究目的
            本次研究能夠發現區分鉑敏感性卵巢腫瘤與鉑抗性卵巢腫瘤的候選基因或通路,將它們發展為預后的生物標志物。


      研究材料與方法
      1.招募患者與收集樣本
            在一家機構收集初次腫瘤減滅術時的卵巢上皮性腫瘤樣本,操作符合IRB協定。7位患者腫瘤樣本用于轉錄組測序分析,31位患者腫瘤樣本用于驗證。所有患者是血清組織學2級或3級,接受鉑與紫杉醇為基本的輔助藥化學治療。


      2.提取RNA與轉錄組測序
            腫瘤樣本立即放在液氮中冷凍,-80℃冷藏。從冷藏的樣本提取RNA,使用Illumina平臺對RNA樣本進行測序。


      生物信息學分析
            選擇1030個|Fold Change|>2,P值<0.05的轉錄子,使用IPA軟件分析數據集。下游效應分析(Downstream Effects Analysis,DEA)鑒定與數據集最相關的生物功能或(和)疾病,預測這些發生在這些卵巢癌患者在順鉑治療后的生物過程或(和)疾病是增加還是降低。經典通路分析(Canonical Pathway Analysis)鑒定與數據集最相關的經典通路。上游調控子分析(Upstream Regulator Analysis,URA)鑒定一系列上游轉錄調控子,解釋數據集中基因表達變化的原因,還能夠預測這些轉錄調控子的活性狀態。此外,URA還能夠預測這些調控子之間的作用網絡,所以這些調控子也能夠一起解釋數據集中基因表達變化的原因。


      結果
      1.IRF1是鉑敏感性卵巢癌的一個激活狀態的上游調控子,與免疫調控和鉑敏感性相關,也是腫瘤抑制因子。IPA上游調控子分析預測了10個激活狀態的調控子,其中IRF1比較重要。IRF1與其他調控子之間的作用網絡,見圖1。


      2.實驗分析一家機構驗證數據集,發現IRF1基因表達水平與高級別漿液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer,HGSOC)患者生存相關(HGSOC對鉑化療藥有抗性),見圖2。

       

      圖1 IRF1機理網絡圖示 調控子IRF1調控的機理網絡圖展示相關調控子的預測活性狀態

       

      圖2 Kaplan–Meier法分析一家機構驗證數據集的IRF1低表達組與IRF1高表達組的無進展生存(Progression-free survival,PFS)和總生存期(Overall survival,OS)的結果圖示。(A)IRF1低表達組與IRF1高表達組的PFS之間具有顯著性差異(P=0.048);(B)IRF1低表達組與IRF1高表達組的OS之間無顯著性差異(P=0.125)。


      討論
      1.研究發現IRF1是HGSOC患者生存的獨立預測因子,預測IRF1可能是與治療應答相關的靶標基因。
      2.研究發現IRF1是區分鉑反應和卵巢癌患者生存的預后標志物。


      原文
      Interferon regulatory factor 1 is an independent predictor of platinum resistance and survival in high-grade serous ovarian carcinoma. Samantha C, Rebecca M, Erin M,et al. Gynecologic Oncology 134 (2014) 591–598.

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